在肉瘤天然免疫细胞制疗领域行业，腮腺神经元修改密码遗传基因3（LAG3）对于继PD-1、CTLA-4后的其三大天然免疫细胞查看点，其用途模块调节作用原则持续悬而未决。传统文化深入分析受阻于欠缺直接性数字信号读数和配体用途模块的争议性，不能阐释LAG3该怎样进行配体根据启用调控性用途模块。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell月刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，实现泛素化掩盖组学与玄妙度淀粉酶质组学的纵深优化，第二次生成了LAG3激发的静态掩盖图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体依照重置LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高机灵度泛素化淡化组学系统，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体构建帮助LAG3的便捷泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非化学降解性泛素化激活开通LAG3技能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，阐释了泛素化实现空间区域位阻摧毁膜依照、移除减弱数据信息的碳原子方式。

图2 泛素化以不依赖感蛋白质水解反应的方试转换LAG3用途

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族性的E3相连接酶的多重管控

利用TurboID相临标出蛋清质组学水平（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和仰制功能键

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

两栖动物三维模型与临床药理转换附加值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达方式高的患病者T内部器官衰竭象征TOX相关系数调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为癌症晚期免疫检测开展中的隐性生物体标志图片物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

总结ppt

本研发依据泛素化突显组学冻结新动态数据信息转换开关、血清质组学介绍E3接连酶网上，软件系统探求了LAG3重置的原子形式逻辑。这结果并不是为抗体抗体抗体诊断点系统研发能提供了两组学推进的水平模板图片，非常靶向中医疗法泛素化环路的类制剂建设及病人分层次思路尊定了原子根基。明天，共性泛素化环路的类制剂挑选或处理型抗体抗体建设，极可能超出原有抗体抗体抗体诊断点中医疗法的加载薄弱环节，为精确癌症抗体抗体抗体医治赋予新功能。

拜谱个人总结

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借鉴资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014