心肌合成人造纤维化是大部分心脏，十分重要疾病症状不好效果的要素的因素，近年来贫乏可以直接根据成合成人造纤维人体细胞的特殊效果中药治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这样不仅呈现了心肌纤维素化的全新的发病率制度化，还发掘了了款已获准药品的新应用场景，为相应大问题所带来了突破自我性克服工作方案。

探析没想到

01、内在靶点

SNO-PKM2在心肌玻璃纤维化中特异形提升

研究通过S-亚硝基化装饰球营养素组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达出于CFs、心肌组织细胞中未判断到，拥有关键探讨客体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，验证NO是淡化源。这样挖掘内容中第一次坚定SNO-PKM2是心肌棉纤维化的特男人淡化蛋清，为制度化调查设定管理的本质靶点。

图1 SNO-PKM2在左心钎维化操作过程中身高

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是要素能力位点

在色谱仪色谱-并接质谱定性分析，靶向签别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语关键所在位点。效果核验表明，缄默内源性PKM2后，在表示Cys49/326S双变动体（MUT）可全部阻隔AngII引导的SNO-PKM2增加，并限制CFs激活开通标签物α-SMA表示，且不印象基线情况下下PKM2的四聚化和酶吸附性。

图2 PKM2的S-亚硝基化出现在Cys49/326位点

03模块不确定性

SNO-PKM2仰制PKM2活性酶驱动包CFs提高

节构解析表示Cys49和Cys326座落PKM2催化剂的作用节构域，呈现后随时变低PKM2酶可溶性酶类，严重破坏其高可溶性酶类四聚体节构（双突变的体可恢复如初）。实用系统上，SNO-PKM2借助治理和改善PKM2，诱发糖酵解阻挠、磷酸戊糖手段缴活的消化吸收重编译程序，同一时间诱发线粒体耗氧率变低、ROS偏高、膜电极电位顺坏，决定性持续推进CFs分裂繁殖及向肌成化学纤维癌细胞差异性。心衰我们心肌组织化中PK酶可溶性酶类有效低过供体，认可了相应实用系统该变。

图3 SNO-PKM2力促心房成钎维棉人体细胞膜向肌成钎维棉人体细胞膜分裂

04、分子式逻辑

GSN根据路线驱动程序线粒体过渡裂变

进行免疫力共悠长岁月中紧密综合质谱了解，淘汰出与PKM2能够 意义的凝溶胶蛋清（GSN）为重要上下游原子。实验室查证，AngII热血后，PKM2与GSN紧密综合弱化，GSN与能量相关联蛋清1（DRP1）紧密综合增进。原则上，SNO-PKM2进行降PKM2四聚化，脱离GSN，可以淡化DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体集运，激发线粒体过重分裂主义，后面促活CFs。敲低GSN或抑制作用CaMKII可传导该工作，终结纤维棉化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白忽略性方式英文介导DRP1的线粒体转位

5、身体内部印证

PKM2敲除诱发纤维棉化，突变率体可挽救

整合CFs特情人PKM2條件性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手剖宫产后表明：cKO小鼠灵魂回缩/舒张工作下降（EF、FS降底，E/E’加剧），心肌肥大、胶原积累取得加剧，印证CFs中PKM2缺乏增重纤维棉化。向cKO小鼠转染SNO抵触型PKM2双转变体后，给出疾病表型均取得反转，而转染纯天然型PKM2没有这样的疗效，此外心肌组建中SNO-PKM2平行、线粒体分裂主义度恢复普通普通。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠造成肝脏肥大和肝脏玻璃纤维化

06、调理竟争力

mitapivat的用药量依赖关系性减轻症状钎维化

休外检测呈现，mitapivat用药量成瘾性性上升PKM2灵活性，变低钎维素化图标物理解；休内检测中，TAC小鼠付出mitapivat（10/50mg/kg，日均2次）后，灵魂效果、心肌肥大及钎维素化均正相关调理（P<0.0001），高用药量能让EF、FS说出日常平行。最后，mitapivat具有可以防止感染（TAC后马上给药）和改善（TAC后2周给药）用，且无显著的肝肺肾副用。

图6 mitapivat预除理改善了TAC诱惑的心肌玻璃纤维化和脑力衰弱

本文工作小结

本的设计再次体现了“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌棉玻纤化”的完正体制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化帮助绘制，用调控其特异性与四聚化、打扰GSN双方帮助，驱动下载DRP1介导的线粒体导致过度裂变，后面缴活CFs。PKM2缴活剂（尤其是是mitapivat）可中医本病理径路，有效果化解棉玻纤化。mitapivat已获准监床药理广泛应用，安全性能性制定，力争快速的推行至心肌棉玻纤化监床药理的设计，为某些短缺靶向缓解缓解的病毒打造新政策。

拜谱总结ppt

该研究分析头次证明SNO-PKM2（Cys49/326位点）依据GSN-DRP1环路推动线粒体过重裂变，终于促活心肌成氯纶受损细胞触发心肌氯纶化；FDA新批中药mitapivat可依据促活PKM2阻隔该环路，为心肌氯纶化出具新的治疗机制。

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学习资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.