去势反抗性前例腺癌（CRPC）是前例腺癌突破的终末第一阶段，其其主要驱程方面为雄刺激素感觉（AR）4g数据信号环路再修改密码。AR4g数据信号治理和改善剂（如恩杂鲁胺）虽能及时治理和改善CRPC突破，但抗药性率高，己成为监床的治疗的目标的问题。

2025年10月23日，华中社会专业/山大齐鲁/上海社会专业合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研发的结果

01.多个学进行分析确定ZDHHC2为至关重要系数

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能控制CRPC细胞膜在恩杂鲁胺治愈后的存留

02.ZDHHC2的转录调节

能够 ChIP-Atlas出现FOXA1、AR等可能性调节管控ZDHHC2，ChIP-seq呈现FOXA1在ZDHHC2启用子的摧毁率不错提高，而AR无相互影响（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均不错削减ZDHHC2的mRNA及球蛋白含量（图2E-H），过表述FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需综合TET2才行调节管控ZDHHC2，且TET2意义不依耐其酶活（图2K-L）；且出现FOXA1/CXXC5/TET2符合物能够 增强学习ZDHHC2启用子区H3K27ac含量，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC上皮细胞中，ZDHHC2基因遗传的转录平行调涨

03.ZDHHC2按照抑制性铁死亡者驱动耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2人体组织受损细胞蛋白酶组显视，铁伤亡关健所在win7驱动系数ACSL4同质性上浮（图3C），脂质组显视脂质代谢率失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1外理（ZDHHC2仰注射剂）可同质性加强CRPC人体组织受损细胞的脂质过腐蚀层次、MDA成分、脂质ROS，削减人体组织受损细胞稳定（图3H-J）；ZDHHC2过展示可减轻所述铁伤亡指标英文，稳定线粒形体态（图3K-L）；铁伤亡仰注射剂（Lip-1）可大削恩杂鲁胺对敏锐CDX模板的抑瘤治有效时间果，事实证明铁伤亡是恩杂鲁胺有效时间的关健所在介导条件。

图3 ZDHHC2进行缓和脂质过阳极金属氧化物转为和铁死掉，利于恩杂鲁胺耐药效性

04.ZDHHC2借助USP19带动ACSL4泛素-核蛋白酶体分解

ZDHHC2仅危害ACSL4球血清品质（不危害mRNA），泛素-球血清酶体控制剂（MG132）可逆转转ACSL4光降解塑料，而自噬控制剂（Baf-A1）失效，声明书其控制依赖性泛素化光降解塑料（图4A-C）；棕榈酰化球血清组挑选到4个泛素对应球血清，仅敲低USP19可大幅度降低ACSL4球血清品质（不危害mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4一直互不效用（GSTpull-down/PLA认可），实现控制ACSL4的K48位泛素化提升其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前茅腺癌团队处理芯片屏幕上显示ACSL4与USP19球血清品质正对应，与ZDHHC2负对应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2凭借USP19促使ACSL4的泛素-蛋白酶酶体光降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会结合在一起在一起，结合在一起在一起行政区域为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT测试材料USP19产生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选凸显，仅ZDHHC2敲除可为显著性减轻USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过呈现可怎强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化血清组及突然变化测试材料，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突然变化体棕榈酰化质量为显著性减轻（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改版其与ACSL4的整合

ZDHHC2过描述可减小USP19与ACSL4的互相做用，TTZ1治疗或ZDHHC2敲除则强化该做用（图6A-C）；USP19C152S变动体与ACSL4相结合更强，可正相关强化铁阵亡、增加恩杂鲁胺敏感度性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁阵亡解锁，验证ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的活性聊天（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改弱其与ACSL4的互相功效，必将在可抑制铁生亡来促进会抗药力性

07.ZDHHC2抑制作用剂TTZ1的的疗效与安全卫生性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不想不良影响到ACSL4层次、铁伤亡因素及恩杂鲁胺刺激性度性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1刺激性度/抗药肺结核性血细胞及恩杂鲁胺抗药肺结核性PDX型号中，TTZ1可正相关恢复如初ACSL4层次、系统激活铁伤亡、可逆抗药肺结核性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺连合选择不不良影响到小鼠孕妇体重、肾脏能力能力（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处置后促进会CRPC癌细胞的成活

内容总结

本探讨应对去势反击性四个坚持腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药肺结核一些问题，顺利通过两组学浅析感觉棕榈酰改变酶ZDHHC2是重点驱动器组织，造成的恩杂鲁胺抗药肺结核；探讨团队协作联合开发的ZDHHC2特异形压药品TTZ1可在CRPC组织系和朋友起源异种囊胚移植（PDX）模板中反转恩杂鲁胺抗药肺结核，证明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服自己CRPC抗药肺结核的能够用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异常的过体现，并抑止铁致死策略图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱菌物可打造商品最好的网站面、技术设备管理体制最稳定的半胱氨酸掩盖类产品商品，有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、硫化备份、徘徊巯基，积攒了充裕的该项目开发经验丰富，四轮驱动一类产品本文发表过。充当脂质消化吸收查测研究方向的发展壮大者，拜谱菌物营造了逐步完善的脂质消化吸收处理好方式涉及到:MLT4500药学高通骁龙芯片量靶点治疗治疗药物疗法脂质组、PLT5500作物高通骁龙芯片量靶点治疗治疗药物疗法脂质组、靶点治疗治疗药物疗法脂质组（2500+）、短链皮下皮脂酸、徘徊皮下皮脂酸靶点治疗治疗药物疗法消化吸收组相应非靶点治疗治疗药物疗法脂质组、祝贺质询，达成合作共研!

对比论文资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（可以参考论文毕业论文有误，纠正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）